艾美斐生物
巨噬细胞移动抑制因子（MIF）是一种有酶活性的炎症性细胞因子，通过作用于抑癌基因p53而促进肿瘤细胞增殖，以及作为肿瘤外泌体的重要成分，通过肿瘤外泌体促进髓源抑制性细胞（MDSC）形成，后者抑制CD8+T细胞的增殖及其抗肿瘤功能。MIF在黑色素瘤、神经母细胞瘤和肺癌等多种肿瘤中过度表达。MIF小分子抑制剂不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，同时还能抑制MDSC生成，逆转肿瘤免疫抑制性微环境，具有双重抗肿瘤功能。另外，MIF在自身免疫性疾病的发生和发展过程中发挥重要作用。为了让大家更好地了解MIF小分子抑制剂的作用、优势，本期邀请到艾美斐生物医药科技有限公司董事长范国煌博士带来精彩分享。
范国煌，医学博士，艾美斐生物董事长/CEO，国家自然科学奖获得者。拥有25年恶性肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性病变等重大疾病的研究经验；曾任美国和中国的著名高校和科研机构终身教授；曾在GSK中国研发中心管理新药研发团队，领导多个新药研发项目取得了重要研究成果；国际重要期刊发表 70 余篇高水平研究论文；获得20余项发明专利。
药鼎记：范博士，你能简单给大家介绍下MIF小分子抑制剂以及它与其它细胞因子相比不同之处？
范博士：如果你去查找关于MIF在肿瘤领域以及自身免性疾病的研究，肯定出现上千篇文献。MIF在肿瘤和自身免疫性疾病的发生和发展过程中均发挥重要作用。那为什么有这么多关于MIF的论文发表，MIF药物的开发却一直没有太大进展呢？主要原因就是 MIF介导的信号转导机理和生物学功能尚未完全阐明，尤其是至今尚未发现MIF作为两种以上酶的细胞内天然底物，对其酶活性的生物学功能更是知之甚少。它于1966年被发现，是第一个可溶性细胞因子，由巨噬细胞、淋巴细胞、脑垂体细胞等产生。
那么，跟其他细胞因子相比，MIF有何不同呢？我把它归纳为三点：第一，其他所有细胞因子几乎都有信号肽，有信号肽的蛋白就能被分泌到细胞外。但是 MIF 没有信号肽，它一般储存于细胞的囊泡内，只有在应急状态下才通过外泌体被释放出去。第二，其他几乎所有的细胞因子的受体都是很清楚的，但是MIF的专业受体到现在为止也不是很清楚。目前，只知道CD74这个MHC II分子伴侣，是MIF的受体之一。CD74往往与CXCR2、CXCR4、CD44等形成受体复合物，共同介导有关的信号转导。第三，其他所有的细胞因子都没有酶活性，唯一的 MIF却有超过两个以上的酶活性。那么酶的底物到底是什么？我们到现在也不知道它的天然基质。
药鼎记：既然开发MIF药物困难重重，那范博士的团队是如何克服困难，进行MIF药物的研发的？
范博士：其实我们在这个领域做了将近20 年了。我前面提到过，首先我们证明了MIF不像其他细胞那样被释放出去，它是通过外泌体释放出去的。这一点很多药物公司并不知道。
虽然很多人在开发MIF抗体药，但是都失败了，这是为什么？因为他们并不知道MIF在外泌体里面，抗体是没办法通过细胞膜的，所以这个领域经历了很长时间的研发失败。接下来开发小分子靶向药物又是个很大的问题。12 年前，我回国第一件事就是委托南京大学模式动物研究中心构建MIF互变异构酶、巯基蛋白氧化还原酶失活突变的基因敲入（knock-in）小鼠。那个时候收费很贵，一种knock-in小鼠要17万元人民币。经过很长时间的研究，我们认定MIF互变异构酶很重要，然后就针对这个酶来进行药物筛选。这个过程很曲折、很漫长。当然这个分子量不大，只有 125 个氨基酸，它的分子量只有 12.5 kDa。由于它的底物结合口袋很浅，我们跟维亚生物合作把它的结构解析了。当然这个结合口袋很浅给我们的药物化学家造成了很大困扰。要想在这里提高活性，就得把所有的成效性的参数都解决好。我们团队花了 4 年的时间，好几次都想放弃这个靶点，放弃这个项目。但我认为MIF是个好靶点，我们不应该放弃，要坚持。所以我们花了接近 4 年的时间后，去年这个候选分子获得了IND，开始进入临床试验。
药鼎记：目前范博士针对MIF抑制剂的IPG1094的项目整体进展如何？
范博士：IPG1094 ，就是我刚才提到的：这是我们自主开发的全球第一款MIF小分子抑制剂。在2021年中旬，我们获得了FDA针对IPG1094 的 5 个临床批件，适应症为实体瘤、血液瘤、系统性红斑狼疮、银屑病和多发性硬化症。
目前，经过了一年多的实践，我们已完成在美国和澳大利亚的一期临床试验。那么它的优点有哪些呢？第一个就是在安全性上。这个药物大概是在 100 毫克左右，在人体内就达到有效剂量。那我们在剂量的爬坡试验中，我们从100mg→300mg→600mg→900mg→1200mg→1500mg，当我们爬到了1200mg都没有看到任何显著性的 AE 问题。接下来，我们探索是饭前给药还是饭后给药？一天两次给药还是一天一次给药？这个问题现在正在探索，年底之前能够完成。那么现在就是围绕自身免疾病，我们正在开展一期临床，现在看来进展相当不错。因为疫情原因，国内的开展受到了一点的影响。本来 3 月份，患者已经入组了，但是后来由于封控原因，试验暂停了。接下来，我们正在恢复国内的临床试验，这个项目总体进展还是相当不错的。
2021年8月和112月，艾美斐生物靶向MIF小分子抑制剂IPG1094片临床申请分别获美国FDA和中国国家药监局批准，IPG1094成为全球首个靶向巨噬细胞移动抑制因子的小分子抑制剂。临床前研究显示，IPG094具有极高的安全性，安全窗口大于40倍，罕见的无显著毒副作用。目前，艾美斐医药在小分子和大分子新药研发技术平台上拥有多个在研全球创新药。看来，MIF作为一种具有广泛的细胞靶点和功能的细胞因子，在炎症及免疫方面发挥着不可替代的作用。
（文：转自药鼎记）
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