放射性药物发展历程

放射性药物在全球已有100余年发展历史， 1905年居里夫人使用镭针发明进行了第一例放射性同位素插入治疗，放射性药物发展旅程正式开启。

1950年，雅培推出第一种商业放射性药¹³¹I人体血清蛋白（RISA）开启了核素药物进入医疗市场的先河。

1998年PET-CT出现，逐渐应用于肿瘤、脑和心脏等重大疾病早期发现和诊断。

2002年⁹⁰Y标记抗体（Zevalin）获批上市，用于非霍奇金淋巴瘤治疗，其脂微球产品用于肝癌治疗，2013年²²³Ra（Xofigo）获批用于前列腺癌，多肽与抗体偶联核素药物兴起。

2018年诺华的¹⁷⁷Lu多肽偶联药物-Lutathera（镥氧奥曲肽）被FDA批准治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤，这是FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物。

近年来，随着放射性化学、核医学、分子生物学技术的发展和多学科交叉融合，放射性药品已经成为全球药品研发的热门领域。国际巨头们也在对核药领域不断加码，持续投入，一系列的收购动作和战略布局，足以展现业界对创新核药的信心。

2020年全球核药市场规模约93亿美元，其中诊断类药物占据主要市场，规模达到77亿美元，占比83.4%，预计2021-2026年市场年均复合增速为11.0%，2026年市场整体规模达到175亿美元。

我国的放射性药物产业走过了60年历史，目前获批了30多种放射性药物，但与欧美发达国家相比，不论在医用核素的种类还是批准上市的品种仍有很大的差距。已上市药物大多数属于诊断药物，治疗性药物也是一些国外上市多年的仿制药品种，产品同质化较严重，缺乏差异化、有竞争力的创新药。

放射性药物治疗技术策略

目前放射性核素治疗技术主要有以下三种策略：

1）敷贴治疗

将含有一定剂量放射性核素制成敷贴器（常用的放射性核素敷贴治疗器有2种：⁹⁰Sr-⁹⁰Y敷贴器和³²P敷贴器，紧贴于皮肤/黏膜或角膜等病变处，利用射线所产生的电离辐射生物效应，治疗某些皮肤疾患（如皮肤局限性增殖、皮肤局限性血管瘤、瘢痕增生等）。

2）介入治疗

利用穿刺、插管、植入等手段，经血管、体腔、囊腔、组织间质或淋巴收集区，以适当的载体将高活度的放射性核素制剂引入病变部位，从而直接对病变组织、细胞进行照射。

定点内部放射性疗法(site-directed internal radiation therapy，SIRT)是其中目前研究较多的方法，利用玻璃微球、聚合物树脂微球等作为微载体，将放射性同位素递送到肿瘤内部，对肿瘤进行定点放射治疗。一方面微球栓塞造成肿瘤血液供应阻断，另一方面利用放射性核素产生的β射线抑制和杀伤肿瘤细胞，达到双重治疗作用。

介入治疗显著提高了放射性核素的治疗效果，避免或减少了射线对全身及局部正常组织的照射，有效降低了并发症和不良反应的发生。

代表药物：钇[钇90]树脂微球

2018年，远大医药联手鼎晖收购了Sirtex，获得了钇[90Y]微球注射液的全球权益。

2022年2月，钇[钇90]树脂微球（SIR-Spheres）在中国获批，用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗。

治疗时在介入条件下，将导管经由股动脉或桡动脉插管至肝脏肿瘤供血动脉内，随后通过此导管将钇90树脂微球（粒径 < 100 μm）输送并停留在肿瘤的微血管中。利用肝部肿瘤主要由动脉供血的特性，钇90树脂微球在肿瘤组织中的分布剂量可高达正常肝组织的 5～6 倍。钇90核素在病灶处持续性近距离照射，可抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡及坏死。

3）放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）

随着具有靶向定位作用的配体在临床上广泛应用（如ADC、PDC、SMDC），这些配体与放射性螯合物之间的结合也形成了一个新赛道——RDC。

与ADC相似，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，radioisotope）构成。其中，靶向配体可以是小分子化合物、多肽、抗体等。

放射性药物产业链概况

上游：原材料供应商，主要负责供应放射性同位素原材料和其他合成配体，可通过核反应堆、发生器以及从核燃料处理废液中分离提取等方式制备。

目前我国医用同位素严重依赖国外进口，价格昂贵，供应不及时且存在断供风险；核素发生器同样严重依赖进口，由于国际供应的紧缺，产品订货周期长，远途运输以及产品衰变损耗限制了在中国的推广和应用；

同时因放射性同位素的生产依赖于大型核反应堆或回旋加速器，其建造和运作需要复杂的技术且须遵守更为严格的规定，技术难度高、品牌认知强，也形成较高的壁垒。

中游：研发与生产企业，主要负责放射性药物的研发、生产、经营和销售，技术壁垒较高。

下游：主要涉及药品的销售渠道，通过各级医院医疗机构到达终端消费者。

由于核药半衰期的限制，无法像普通药物一样大量生产后存储，长距离运输。部分核药生产地点必须靠近医疗机构，根据需求进行即时生产、配送和使用。企业通过核药房或配制中心直接运送，确保及时性和准确性。部分医疗单位还会自行配制一些半衰期较短的放射性药物。综合而言，中游企业通常也肩负流通渠道的职能，而医疗单位也并非完全外购放射性药物。

而这个领域中最特殊的是贯穿整个产业链严格的监管体系，由于涉及到放射性问题，核药在中国受到特殊监管，自1975年以来，我国多次出台法规对放射性药品进行监管和指导，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品，需要国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的资质认证方可开展核药业务。

除了场地、硬件资质，对企业而言，研发，临床，生产，经营等各个环节都必须配备与之相适应的专业技术人员，具备安全、防护和废气、废物、废水处理等设施，并建立严格的质量管理制度。

虽然核药发展道路上有这么多难以回避的门槛，但相较于目前国内热门靶点扎推的ADC、双抗等，这条路无疑带给了核药企业更多的机会，门槛虽高，跨过去了便是壁垒。

参考资料：

《世界核药的发展-RDC药物的兴起 》肽研社

《中国核药行业研究报告》秦鹏  Echo Wang