和正医药 AACR
近日，和正医药团队携三款产品的临床前研究数据，参加了2023年美国癌症研究协会（AACR）年会。这些产品中，有针对耐药突变的新型小分子抑制剂（Bcl-2抑制剂），有成熟靶点的蛋白降解剂（BTK降解剂），也有既往难成药靶点的蛋白降解剂（STAT3降解分子）。AACR年会是全球最具影响力的肿瘤领域学术盛会之一，和正医药选择在这样国际性的平台上集中展示自己的研发成果，体现了公司较强的研发实力，以及积极参与国际竞争合作的决心。公司携手中科院上海药物研究所李佳团队，以口头报告形式公布了新型BTK降解剂HZ-Q1070的临床前数据。
相关摘要内容可在AACR官网上查阅
布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）在B细胞受体（BCR）和FcR信号传导途径中起重要作用。异常的BCR信号传导可能导致B细胞激活失调，从而导致多种B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病和炎症疾病。BTK抑制剂（BTKi）已成为治疗B细胞恶性肿瘤（如CLL、SLL等）和多种自身免疫性疾病（如RA、MS等）的重要手段。目前共价和非共价BTKi皆会产生耐药突变。因此，亟需开发新技术克服BTK突变引起的耐药。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是药物开发新策略，PROTAC可通过循环催化机制实现靶点的持续降解。因此与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC药物在解决获得性耐药上具有显著的优势。基于蛋白降解药物开发平台——DaTProD®，和正研发团队与上海药物所李佳团队共同开发了一个结构新颖、降解强效、选择性优异、成药性良好的BTK降解剂：
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对BTKWT的DC50低至皮摩尔级别，对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性；
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对多种突变型BTK蛋白（C481S、C481Y、C481F、T474M）具有强效降解活性，并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株；
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完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长（包括BTK-C481S突变模型）；
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解决了PROTAC分子成药性难题，各种属口服生物利用良好，体内降解>90%BTK蛋白持续24小时以上；
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临床前毒理试验显示安全性良好。
目前该项目处于IND申报研究阶段。
公司以壁报形式公布了自主研发的新型STAT3降解分子HZ-R078的临床前药效数据。
JAK-STAT信号通路是重要的肿瘤相关信号通路，其中STAT3是与肿瘤及炎症关系密切的转录因子，是著名的癌基因，同时也是经典的不可成药靶点。靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）是近年来兴起的一种全新小分子药物开发技术，该技术通过招募E3泛素连接酶与靶标蛋白形成复合物并诱导靶标蛋白的泛素化和降解，从而实现对靶标功能的抑制。在针对耐药性突变、支架蛋白和不可成药靶点上具有显著优势。和正医药建立了聚焦成药性的蛋白降解药物开发平台——DaTProD®，解决PROTAC药物开发中的难点和痛点，缩短开发周期。基于DaTProD®平台，和正医药快速完成了STAT3降解剂的发现与优化工作，得到了新型强效且具有高成药性的STAT3降解分子HZ-R078。
临床前研究数据表明HZ-R078：
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强效降解多种细胞系中的STAT3蛋白；
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对血液肿瘤细胞系表现出强效的增殖抑制活性，洗脱后能维持48小时肿瘤增殖抑制活性；
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3倍DC90浓度下仅降解STAT3蛋白，对STAT家族其他蛋白无影响；
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良好的药代动力学特性，特别是肿瘤富集的PK性质；
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体内药效模型中，一周给药一次即可完全抑制肿瘤生长，PD研究显示R078能长效降解STAT3蛋白。
目前该项目处于临床前开发阶段。
公司与百极弘烨以壁报形式公布了新型Bcl-2抑制剂HZ-L105的临床前数据。
Bcl-2是调控凋亡通路的关键蛋白，在多类血液瘤中过表达。针对凋亡通路尤其是Bcl-2的新药研发成为近年来血液肿瘤领域新药研发的热点。维奈克拉（Venetoclax）是目前唯一获批的Bcl-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和急性髓系白血病。尽管Venetoclax提供了卓越的临床收益，但长期单药治疗后患者出现疾病进展，往往是由获得性Bcl-2 Gly101Val（G101V）、Asp103Tyr（D103Y）耐药突变驱动的。由和正医药与百极弘烨共同开发的全新一代Bcl-2抑制剂HZ-L105目前处于系统临床前研究阶段。其具有高活性、高选择性、同时能克服维奈克拉长期用药后出现的Bcl-2突变耐药的特点。此外，HZ-L105具有优异的口服药代动力学性质、抗肿瘤活性和良好的安全性，这为临床上Bcl-2依赖的、维奈克拉耐药的血液肿瘤治疗提供潜在的治疗策略。
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对Bcl-2蛋白具备优于维奈克拉的活性；
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对G101V和D103Y等突变的Bcl-2蛋白具备优异活性；
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对引起血小板毒性的Bcl-xL显示出高选择性；
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强效抑制多种体内血液瘤模型，如在RS4;11 (急性淋巴细胞白血病)小鼠移植瘤模型中，5mg/kg剂量下HZ-L105比25mg/kg剂量下维奈克拉表现出更优异的疗效；
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优异的口服药代动力学性质；
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安全性良好；
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在多种肿瘤细胞中与BTK抑制剂伊布替尼表现出显著的协同抗肿瘤活性，并在体外模型中表现出克服临床中BTK抑制剂耐药问题的潜力。
关于和正
和正医药拥有自主开发的DaMLib®类药性片段库和蛋白降解药物DaTProD®、蛋白拯救药物DaTProS®技术平台，支持高效输出新药候选分子。公司已建成拥有10余个1类新药的项目管线，其中3个分子进入临床研究，2个蛋白降解分子进入临床前研究。和正医药以临床需求为导向，以前沿技术为核心驱动力，坚持创新发展，致力成为专业领域一流的生物医药研发企业。
（文：转自和正医药官微）
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