作为计算机辅助药物设计的主流技术，虚拟筛选方法能从大型化合物数据库中筛选出最有可能与药物靶标结合的候选分子。由于目前基于打分函数的虚拟筛选决策方法无法准确评估小分子的结合亲和力，在实际应用中研究者通常进行基于分子聚类的结合构象目视检查辅助挑选候选化合物。

聚类是将一组分子分配为子集或簇，以便每个分子在同一簇中具有相似的特性的方法。有了分子聚类，基于结构的虚拟筛选过程中的目视检查就能更方便快速地完成。

然而，传统的基于分子指纹或分子描述子的分子聚类方法限制了筛选活性命中化合物的准确性，这可能是由于在聚类过程中缺乏受体结构和蛋白质-配体相互作用的表征。

因此，发展具有高信息保留度的分子聚类方法，提高发现命中率，对于发现新型靶蛋白配体以开展进一步新药创制研究具有重要意义。

近日，浙江大学药学院董晓武教授、车金鑫特聘研究员团队和医学院吴健教授团队联合在Briefings In Bioinformatics（IF=13.994）发表论文，提出了一种用于辅助虚拟筛选目视检查的蛋白-配体复合物深度聚类新方法ClusterX，这是首个基于蛋白质配体复合物结构的小分子聚类深度学习模型。

该方法引入了蛋白-配体复合物表征学习网络，来学习更有利于聚类的分子表征。然后，将学习到的分子表征输入到聚类模块进行聚类，并在训练过程中使用共同优化策略对图表征学习模块和聚类模块进行共同优化。（ClusterX 的代码和用于模型训练的数据集可在https://github.com/ChenSikang/ClusterX 获得）

相较于传统的两步走的基于分子指纹/分子描述符的分子聚类方法，使用共同优化策略能够学习到更适合于聚类任务的分子表征，进而提升聚类性能。

接下来，为了验证ClusterX模型的有效性，研究人员测试了其在KLIFs激酶数据集上的激酶分型实验，结果显示，与现有的基于分子指纹的聚类方法相比，ClusterX可以很好地区分不同激酶抑制剂的结合模式。（KLIFS数据库可在 https://klifs.net/ 查阅）

在虚拟筛选数据集上的聚类结果进一步表明，使用ClusterX辅助虚拟筛选决策中的top10/30命中率（挑选的前10/30个分子中含有活性分子的概率）相较传统方法有较大提升，可以帮助药物化学家进行虚拟筛选结果的目视检查以及最终决策，有效提升药物发现过程的效率。

总的来说，作者通过引入相互作用信息和结合袋氨基酸残基信息，首次提出了一种基于图表示学习的蛋白质-配体复合聚类方法ClusterX。大量实验表明，ClusterX方法在虚拟筛选数据集上的聚类性能优于其他方法。通过对真实的虚拟筛选数据进行聚类，进一步验证了ClusterX方法的有效性。

董晓武，博士，教授，博士生导师，浙江省杰出青年基金获得者，浙江大学创新药物研究中心副主任。主要从事药物化学和化学生物学的研究，聚焦靶向蛋白降解、人工智能等技术及其在药物设计和新药发现中的应用。抗肿瘤候选药物Hu7691等多个品种已获批临床批件，并处于I/II期临床。在国际刊物上发表论文100余篇，授权发明专利20余项，国际授权专利4项。主持了国家自然科学基金面上项目3项、十三五国家新药创制重大专项1项，获浙江省科技进步二等奖2项。

医药魔方Pro：首先，能否解读一下这篇最新发表的研究成果？基于目前的发现，团队的下一步研究计划是什么？

1）多模态数据融合：随着数据量的不断增长，越来越多的多模态数据（如SMILES式文本和三维结构等）可以用于虚拟筛选，从而提高筛选的准确性和效果。

2）新算法的应用：强化学习等新算法有望在虚拟筛选中发挥更大的作用，如：优化虚拟筛选的流程、自动设计化合物库、根据实验反馈进行模型更新等。

3）高性能计算和云计算的发展：虚拟筛选通常需要处理大规模的化合物库和复杂的计算任务，随着高性能计算和云计算技术的发展，虚拟筛选将能够处理更大规模的数据和计算任务，从而提高筛选效率。

同时，虚拟筛选在应用过程中还需要克服实验验证周期长、数据质量和标签不足、模型可解释性和可信度等一系列挑战。

医药魔方Pro：您是在何时、因何机缘开始研究基于AI的药物筛选与新药发现的？

董晓武博士：我们团队在2019年开始涉足基于AI的药物筛选与新药发现，同年在组内成立了专攻此方向的AI计算小组。传统药化研究耗时长，资金压力大，而基于AI的药物筛选与新药发现能够有效解决这些缺陷，因此我们将AI作为课题组未来大力发展的方向之一。

医药魔方Pro：除了最新发表在的Briefings In Bioinformatics的新论文，您在“AI+药物发现”方面的其它尝试？

董晓武博士：基于这项分子聚类工作，我们改进了现有的FEP自由能计算工作流，利用ClusterX提供更准确的FEP自由能预测；此外我们课题组还开发了全新的分子表征技术，使AI模型能够做出更加准确和可解释性的预测来辅助我们药物化学工作人员开展分子筛选和优化，这一技术目前也正在被应用于PROTAC领域中。

医药魔方Pro：未来3-5年，您对AI在医药领域的发展有怎样的期待？

董晓武博士：长远来看，AI在药物研发方面有望带来许多变革。从药物筛选、设计、个性化治疗到药物管理和临床试验等环节，AI有望在整个药物研发过程中发挥积极作用，加速新药的研发和上市，提高药物研发的效率和成功率，从而更好地满足患者的医疗需求。但同时，也需要充分考虑技术、法律、伦理和安全等方面的问题，确保AI在药物研发中的应用是可靠、安全和合法的。

我们希望在未来打造高通量干湿闭环的数据提取和实验模式，能有大量的研发项目中真正运用到AI技术，并在项目起到关键作用。同时也希望在十年内AI能够在传统人类研究者难以设计的新领域，做出突破性的药物设计。

（文：转自医药魔方pro官微）

参考资料：

[1]Sikang Chen et al. ClusterX: a novel representation learning-based deep clustering framework for accurate visual inspection in virtual screening. Briefings in Bioinformatics（2023）

[2]药学院董晓武团队在Briefings In Bioinformatics报道辅助虚拟筛选人工视检的蛋白-配体复合物深度聚类方法

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