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NSR投资观点 | 干细胞治疗行业即将涅磐重生

发布者：发布于：2022年05月25日 16:03:13 点击量：0

NSR投资观点

干细胞，这个词总能带给人们无穷的想象空间，也总是蒙着一层神秘的面纱。我们日常生活中提到的干细胞美容、干细胞输注和我们科学意义上的干细胞药物有什么不同呢，大多数人并不能很好的回答。今天，我们试图从干细胞的基本概念、作用机制、行业发展、应用场景、最新技术等多个维度来介绍这个崭新的朝阳行业，帮助大家更好的认识干细胞。

什么是干细胞？干细胞有哪些种类？

干细胞(Stem Cell)是一种未高度分化，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。

根据干细胞所处的发育阶段可分为：

胚胎干细胞
围产期干细胞
成体干细胞

胚胎干细胞是从早期胚胎中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性，具备最大的分化潜能，可发育成完整个体。

围产期干细胞是从胎儿出生时附属的脐带血、脐带、胎盘等组织中提取的干细胞，包括造血干细胞、间充质干细胞等。造血干细胞只能分化为血液细胞，如红细胞、白细胞等。间充质干细胞能够分化为多个系统的组织细胞（又属于多能干细胞），如心肌细胞、血管内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、神经细胞等。因此在多个系统损伤的疾病治疗中具有应用潜力。

成体干细胞是指从成人身体组织中提取的干细胞，例如骨髓、脂肪、神经、皮肤等。成体干细胞是最早被用于疾病治疗的干细胞，同时也是目前应用最广泛的干细胞。早在1954年骨髓造血干细胞就被用来治疗白血病，这一治疗方法为人类带来了彻底治愈白血病的希望，因此获得诺贝尔生理医学奖。

什么是间充质干细胞？

简单而言，间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）是指一群具有向成骨细胞、成软骨细胞和成脂肪细胞分化的，具有多种分化潜能的多能干细胞。它们来源于胚胎发育早期的中胚层和外胚层的未成熟的胚胎结缔组织，在体内外特定的诱导条件下可以分化成脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮甚至血液等多种组织细胞。

间充质干细胞的共性在于都来源于同一个地方——间充质。间充质是指动物胚胎中一种尚未特化的结缔组织，多数是由薄薄一层细胞外基质和其中埋藏的细胞组成，在这些细胞中就包括有间充质干细胞，其特点就是可以分化成骨、软骨和脂肪。虽然用分离和鉴定间充质干细胞的经典方法纯化出来的细胞还可分化成肌肉、韧带、神经、甚至血细胞，但这只能算是它“顺便”具有的功能罢了。

有趣的是，间充质干细胞不止可以分化成各种各样的细胞，它的来源也是五花八门的。最主要的，当然还是来源于骨髓，其次还有脐血、外周血、肌肉、骨、软骨、肌腱、脂肪和血管等。

国际细胞疗法学会建议，间充质干细胞分离、培养和鉴定的三条基本原则是：一、体外培养必须具有贴壁性（细胞依附在培养器皿上生长）；二、CD105、CD73、CD90高表达，而缺乏造血系统的基因如CD45、CD34以及B细胞的特异性表达的基因；三、在标准的体外分化的条件下，它们至少可以分化成为成骨细胞、成脂肪细胞和成软骨细胞。

间充质干细胞有什么特点？

相比于其它种类的干细胞，间充质干细胞有以下特点：

来源比较广泛，可从脂肪、骨髓、脐带、牙髓、胎盘、羊水、肌肉和胸腺等分离得到；
制备相对简单：易获取、易分离、可建系、可大规模扩增；
多能性：定向分化、具有修复能力；
免疫源性低：间充质干细胞不表达或仅表达可忽略水平的主要组织相容性复合物（MHC），免疫源性低，安全性高；
不涉及社会、伦理及法律方面的争议。

间充质干细胞的研究最早应用于骨和软骨的修复，近年来，已有大量研究揭示了其在心血管系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、自身免疫病、血液系统等疾病的诊断和治疗上的应用价值。

间充质干细胞药物的作用机制是什么？

间充质干细胞疗法作用机制主要为干细胞可以迁移到损伤部位，通过分化为功能细胞以修复受损组织，并且可通过免疫调节微环境促进组织的修复。研究表明，旁分泌因子、线粒体转移和细胞外囊泡分泌在介导干细胞的作用中也具有重要作用。干细胞技术的应用可以治疗各种疾病，如神经系统、循环系统、骨骼疾病、心脑血管疾病及自身免疫系统疾病等。与许多传统疗法相比，干细胞移植对于某些症状效果明显，且一次性植入效果持久，是组织修复和再生的重要方法，为传统疗法认为的“不治之症” 带来新的治疗选择。

免疫疗法：通过调控或产生细胞因子，修复受损的组织细胞，抑制受损细胞增殖的免疫反应，从根本上消除疾病的发病基础；
分化疗法：通过干细胞自身的分化功能分化出各种细胞谱系代替受损组织；
促进疗法：通过细胞间的直接作用，能够调节其免疫抑制作用并促进细胞活力。还可以通过隧道纳米管 (TNT) 将线粒体转移到受损细胞；
旁分泌疗法：通过分泌出各种蛋白质、酶和因子减少炎症并促进细胞增殖，发挥免疫调节、血管生成、抗细胞凋亡等作用。

间充质干细胞药物的现状是怎样的？

简单来说，大家经常提到的所谓干细胞，其实质就是间充质干细胞。2016年之前，干细胞治疗技术在国内得到了大力支持和发展。然而，随着魏则西事件的发生，细胞治疗技术被全面叫停，干细胞治疗作为细胞治疗的一个重要分支，整个行业的发展也随之跌入谷底。一直到2017年底，随着相关政策的陆续出台和不断完善，干细胞治疗技术才重获得以发展。

过往干细胞治疗乱象丛生，监管政策尚未到位，加之一些媒体的肆意吹捧，干细胞给大众造成了无所不能的万金油印象，成为商家向公众进行“干细胞干预”的首选细胞类型。虽然大量的基础及临床前研究显了MSCs针对多系统的应用价值，但彼时大多数临床研究仍处于早期阶段，其真实的临床疗效并没有得到证实。到目前为止，全球范围内也只有少数MSCs治疗的产品获得监管机构的批准。

目前间充质细胞药物研发进展如何？

ClinicalTrials.gov显示，目前与间充质干细胞相关的临床试验有1万多项，涉及各种疾病，包括免疫系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病等等。

截至目前，全球共有18款间充质干细胞新药获批上市。

商品名	获批地区	适应症	上市时间	药物类型
Prochymal	美国	移植物抗宿主病克罗恩病	2009	骨髓间充质干细胞
Allostem	美国	骨修复	2010	脂肪间充质干细胞
CardioRel	印度	心肌埂塞	2010	间充质干细胞
MPC	澳大利亚	骨修复	2010	间质前体细胞
Grafix	美国	急性/慢性伤口	2011	胎盘膜间充质干细胞
CellGram	韩国	急性心肌梗死	2011	骨髓间充质干细胞
Cellentra VCBM	美国	骨修复	2012	骨基质间充质干细胞
Cupistem	韩国	克罗恩病	2012	脂肪间充质干细胞
Cartistem	韩国	退行性关节炎膝关节软骨损伤	2012	脐血间充质干细胞
Ryoncil	加拿大新西兰	移植物抗宿主病克罗恩病	2012	骨髓间充质干细胞
TrinityELITE	美国	骨修复	2013	骨基质间充质干细胞
OvationOS	美国	骨修复	2014	骨基质间充质干细胞
NeuroNATA-R	韩国	肌萎缩侧索硬化症	2014	骨髓间充质干细胞
Stempeucel	印度、欧盟	血栓闭塞性动脉炎	2015	骨髓间充质干细胞
Temcell	日本	移植物抗宿主病	2016	骨髓间充质干细胞
Alofisel	日本、欧盟	克罗恩病	2018	脂肪间充质干细胞
Stemirac	日本	脊髓损伤	2018	骨髓间充质干细胞
RNL-Astrostem	日本	阿尔茨海默病	2018	脂肪间充质干细胞

截至2022年5月14日 , 国内有32个干细胞药物临床试验申请获CDE受理，其中24个获默示许可。

受理号	受理时间	公司
CXSL1700137	2018年6月7日	北京三有利和泽生物科技有限公司; 首都医科大学
CXSL1800101	2018年9月30日	天津昂赛细胞基因工程有限公司
CXSL1800109	2018年11月7日	无锡赛比曼生物科技有限公司西比曼生物科技（上海）有限公司;
CXSL1800117	2018年11月23日	北京汉氏联合生物技术股份有限公司
CXSL1700188	2018年12月5日	青岛奥克生物开发有限公司
CXSB1900004	2019年2月12日	天津麦迪森再生医学有限公司
CXSL1900016	2019年2月28日	上海爱萨尔生物科技有限公司
CXSL1900075	2019年7月10日	西比曼生物科技（上海）有限公司; 无锡赛比曼生物科技有限公司
CXSL1900124	2019年11月7日	铂生卓越生物科技（北京）有限公司
JXSL1900126	2019年12月26日	Stemedica Cell Technologies, Inc.; 九芝堂美科（北京）细胞技术有限公司
CXSL2000005	2020年1月11日	北京贝来生物科技有限公司
CXSL2000128	2020年6月5日	深圳北科生物科技有限公司
JXSL2000198	2020年11月7日	天士力医药集团股份有限公司
CXSL2000335	2020年11月28日	天津昂赛细胞基因工程有限公司
CXSL2100056	2021年2月11日	天津昂赛细胞基因工程有限公司
CXSL2101001	2021年3月3日	浙江生创精准医疗科技有限公司
CXSL2101146	2021年6月25日	上海慧存医疗科技有限公司
CXSL2101179	2021年7月15日	广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司
CXSL2101224	2021年7月30日	华夏源细胞工程集团股份有限公司
CXSL2101297	2021年8月31日	江苏得康生物科技有限公司
CXSL2101296	2021年9月2日	上海莱馥医疗科技有限公司
CXSL2101334	2021年9月26日	广州赛隽生物科技有限公司
CXSL2101353	2021年10月11日	江苏拓弘康恒医药有限公司
CXSL2101456	2021年11月30日	上海赛傲生物技术有限公司
CXSL2200064	2022年1月30日	珠海横琴爱姆斯坦生物科技有限公司
CXSL2200093	2022年2月15日	江苏拓弘康恒医药有限公司
CXSL2200098	2022年2月18日	上海爱萨尔生物科技有限公司
CXSL2200097	2022年2月18日	上海爱萨尔生物科技有限公司
CXSL2200114	2022年3月7日	上海泉生生物科技有限公司
CXSL2200142	2022年3月24日	华夏源（上海）生物科技有限公司;
CXSL2200145	2022年3月25日	贵州中观生物技术有限公司
CXSL2200162	2022年4月8日	博品骨德生物医药科技（上海）有限公司;

间充质干细胞药物研发、生产的壁垒？

如何获得高品质的细胞是MSCs治疗的关键。其挑战在于细胞产品十分复杂，生产培养工艺的差异对干细胞的质量和治疗效果的影响很大，因此建立标准化的生产流程是重中之重。目前，在原代细胞分离培养、扩增的稳定性和安全性、质量标准验证等方面仍存在一些问题有待解决和完善。此外，国内干细胞研发公司尚缺乏大规模闭合体系的CMC经验，因此具备丰富CMC经验的企业更有竞争力。

何为重编程？

要谈诱导多能性干细胞，首先要弄清一个概念，什么叫做“重编程”。重编程是将已分化细胞的核基因组恢复其分化前的功能状态。

我们知道，每一个细胞的细胞核都包含有这个生物个体的几乎所有的遗传信息（还有极小的一部分储存在线粒体中），这些遗传信息决定了我们可以发育成什么样的个体，即“细胞核的全能性”。

对于每一个细胞而言，DNA序列虽然都是一样的，但是它们的DNA、染色体以及核蛋白的模式、结构和修饰（化学修饰，比如甲基化、乙酰化、磷酸化和糖基化等）是不一样的，而这些差异导致了细胞命运的不一样，有的细胞可以分化成多种细胞，有的就只能行使一种功能。

在高等生物发育的过程中，DNA、染色体以及核蛋白的改变基本上是一个不可逆的程序化的过程。如同一个婴儿，自出生后生长发育，经历儿童、少年、青年、成年和老年不同阶段，不会从青年又变成儿童，那岂不乱套了吗？然而科学家们就是想要它乱套，得到“返老还童”的细胞，进而有了“重编程”这个概念。

最早的重编程在两栖动物――青蛙上实现，1952年5月，美国宾夕法尼亚州费城的罗伯特·威廉姆·布里格斯和托马斯·约瑟夫·金在《美国科学院院报》上发表文章，他们成功地把一个青蛙的卵母细胞的核去除后，移入了一个青蛙的成体细胞的细胞核，并将这个卵母细胞培养，使其发育成为了一个完整的个体。这是世界上首次的动物克隆，其后的“多莉”羊也就是在这个工作的基础上完成的，其原理完全一样，但是过程要复杂艰巨得多。越是高等的动物，这个过程也就越复杂。

但是核移植的重编程方法非常麻烦，需要精密的专业设备和非常娴熟的技术人员，技术难度大、重编程率低，从实验材料来源上限制该技术的研究。另外，建立胚胎干细胞系需要破坏植入前囊胚，研究存在巨大的伦理争议。所以科学家们希望找到一种不需要进行核移植就可以进行细胞重编程的方法。

诱导多能性干细胞的横空出世

在科学家们的不懈努力下，2006年，日本科学家山中伸弥首次在体外成功培养出小鼠的“诱导多能性干细胞”，首次实现了体细胞非核移植的重编程。这是一个划时代的发现！

这项研究说起来简单，研究者选择了24个在胚胎干细胞内高表达的基因，用病毒系统做转基因操作，让基因在成体细胞中特异性地表达，观察成体细胞的变化。然后依次去除这些因子的一部分进行转基因操作，最终筛选出了4个基因：Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，发现把它们一起转入小鼠的成纤维细胞后，可以诱导成纤维细胞重新回到幼稚的胚胎干细胞状态。

这些细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞极为相似，具备和胚胎干细胞一样的应用潜能，也就是我们所说的诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，IPSC）。在面世短短5年后，2012年山中伸弥就凭借该技术获得了诺贝尔生理学医学奖。

IPSC具有类似于胚胎干细胞的全能性，又无道德伦理争议，而且来源广泛，避免了免疫排斥反应，为整个干细胞生物学领域和临床再生医学提供了新的研究方向。

诱导多能性干细胞有什么特点，有什么应用？

没有伦理问题；
细胞来源容易，利用成体细胞（如皮肤，血液）可获得；
可个体化的制备，免疫排异小；
具备强分化能力，能分化出不同的功能细胞；
可无限扩增，可降低成本且细胞一致性高。

iPSCs 的临床应用刚开始发展，产业应用尚属早期阶段。医疗级的应用包括：疾病治疗、器官移植、生物修复等；也可以通过细胞生产需要的产物，如血小板等；以及应用患者的诱导 iPSCs 细胞筛选药物。

目前全球范围内已有多个产品进入了临床，以日本的进展最快，其次为美国、澳大利亚等。应用领域多为眼科类的退行性疾病（黄斑变性）、神经退行性疾病（如帕金森病）、囊性纤维化、肌萎缩性侧索硬化、癌症等。其他系统性疾病的在研方向，包括糖尿病、心衰等，以及对新冠肺炎的治疗和后遗症的恢复都有在进行中。

而近期尤为引人注目的是IPSC技术在细胞领域内取得的进展。基于iPSC可以无限扩增的特性，其诱导的NK细胞生产成本大幅度降低，同时产品均一性高。Fate Therapeutics的一项生产周期44天、规模300剂 (FT500：iCAR-NK)的GMP生产数据显示，每剂iCAR-NK细胞产品的成本约为3000美元，如果生产规模进一步扩大，成本有望进一步缩减。若最终通过临床验证，将给细胞疗法带来革命性的改变。相比于几十万美元的CAR-T等自体细胞疗法，无论是“现货”带来的便利，还是低成本有望大大提高可及性，iCAR-NK都足以令人期待。

当我们讨论诱导多能干细胞技术时需要关注什么？

安全性问题：由于该技术应用于临床治疗尚处早期，没有经过大规模的临床试验， iPSCs的安全性尚未被验证。对于安全性的主要顾虑在于iPSCs 残留导致的致瘤性，iPSCs 在诱导过程中基因稳定性的问题等。

市场监管：iPSCs 的应用面临着市场与监管方面的难度。虽然目前干细胞治疗需要严格依从药物审批流程，但是市场上依然存在未经获批的干细胞产品。国内大部分iPSC还处于科研阶段，其CMC及生产尚需建立或完善。国内尚未有iPSC诱导分化产品的质量标准，也尚未形成较成熟的产业链。

随着资本的关注以及不断优化的政策监管环境，相信在企业、医院及监管部门共同努力下，ipsc技术未来将发挥重要作用。

结语

综上，我国干细胞产业还处于早期发展阶段，监管的“药物+备案“双轨制在行业内已形成共识，优质企业大都通过寻求药物上市的方式来实现公司的快速良性发展。诚然，从国内大多数相关公司的管线来看，大家还是以间充质干细胞为主，且临床进度最快的项目也才进展到二期临床，但相信随着技术的不断进步迭代，监管的不断改进完善，中国的干细胞产业一定会蓬勃发展，为患者带来更多的收益。

参考资料：

《干细胞和再生医学》裴端卿
行研报告CGT专题-诱导多能干细胞锐翎资本
干细胞疗法已在90多种疾病中进行临床研究，未来有望迎来井喷式发展高特佳投资

（文：新丝路投研团队供稿）

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发布者： 发布于：2022年05月25日 16:03:13 点击量：0

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